游戲的故事發(fā)生在美國佐治亞州的沙瓦那，游戲中的災(zāi)難是由變種的狂犬病毒所引起，而游戲中的四名幸存者對這種病毒免疫。這種病毒是經(jīng)體液傳染的。

　　游戲共有4個(gè)劇情（campaigns），分別為：毫不留情（No Mercy）、死亡喪鐘（Death Toll）、靜寂時(shí)分（Dead Air）和血腥收獲（Blood Harvest）。每一個(gè)劇情都被分成五個(gè)章節(jié)。在前四個(gè)章節(jié)中，玩家必須和其它幸存者一起逃到下一個(gè)安全地點(diǎn)（安全屋），而在最后一個(gè)章節(jié)中，幸存者必須死守一個(gè)據(jù)點(diǎn)直到救援來臨。這些劇情都是線性任務(wù)（linear），有固定的起點(diǎn)和終點(diǎn)，但當(dāng)中會有好幾條支路，以增加游戲的可玩性。每一條支路的長短、路上所遇到的敵人和得到的補(bǔ)給品的數(shù)量也不一樣。

　　毫不留情（No Mercy） 玩家要從市區(qū)的的一座公寓經(jīng)地下鐵路和下水道逃到慈愛醫(yī)院（Mercy Hospital）頂層尋找救援。

　　死亡喪鐘（Death Toll）

　　玩家要經(jīng)高速公路和地下水利設(shè)施逃到河岸市（RiverSide）尋找救援。

　　寂靜時(shí)分（Dead Air）

　　玩家要從市區(qū)的一座溫室逃到大都會國際機(jī)場（Metro International Airport）尋找救援。

　　血腥收獲（Blood Harvest）

　　玩家要在阿勒格尼國家公園（Allegheny National Forest）中沿著鐵路走到軍隊(duì)的據(jù)點(diǎn)尋找救援。

　　墜機(jī)險(xiǎn)途（CRASH COURSE）

　　玩家要繼續(xù)毫不留情劇情，劇情是飛機(jī)墜毀后，二個(gè)關(guān)卡，要找到一輛救生車逃生。